卡瑞利珠单抗与阿帕替尼组合：美国上市延期，全球肝癌患者遗憾

本文聚焦恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请情况。详细介绍了该申请多次收到FDA完整回复信及原因，同时阐述了此联合疗法在国内的获批情况和临床优势。

在3月21日晚间，恒瑞医药（股票代码：600276）正式对外发布了一则重要公告。公告显示，近日公司收到了来自美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter ）。在这封回复信中，FDA指出相关生产场地检查需要恒瑞医药进一步提交答复，不过，FDA并未在信中说明具体的原因。

所谓的完整回复信，也就是业内通常所说的CRL。一般情况下，FDA会在CRL中详细说明申请可能存在的缺陷和风险。但需要注意的是，如果申请人能够在规定的时间内完成相应的更改，实际上CRL并不一定会影响最终的批准结果。回顾之前国内生物医药企业闯关FDA的经历，也有企业曾收到过CRL，但经过努力最终还是获得了批准。

时间回到2024年5月，恒瑞医药首次收到该上市申请的完整回复信。当时，FDA在回复信中明确表示，由于生产场地检查存在缺陷，再加上部分国家实施的旅行限制，导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，所以该申请无法在规定的审查时间内得到批准。到了同年10月，恒瑞医药积极行动，重新向FDA提交了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症的上市申请，并且该申请顺利获得了受理。

对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药也给出了详细的说明。相关生产场地在2025年1月再次接受了FDA的检查，FDA经过核实后确认，去年发出CRL的检查中所发现的问题都已经整改完毕，不过仅提出了3个新的改进要求。恒瑞医药在规定的时间内对相关问题进行了积极的回复，并且一直与FDA保持着密切的沟通。恒瑞医药表示，公司将在确认具体原因后尽快采取措施，并重新提交申请，期望能够获得批准。

业内人士对此情况发表了看法，他们认为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症此次再次延期在美国上市，对于全球的肝癌患者来说，无疑是一件颇为遗憾的事情。

值得一提的是，此次上市申请是基于一项国际多中心III期临床研究（CARES – 310研究）的积极结果。基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼早在2023年就已经获得了国家药监局（NMPA）的批准，可用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为了迄今为止获得最长中位总生存期（mOS）研究数据的治疗方案。

2023年7月，该研究的期中数据重磅发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》主刊。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会又报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据，结果显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月，患者的生存获益再创新高。

目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已经获得了国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（证据等级1，推荐A）和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南2024》（1A类证据，I级推荐）的推荐，可用于晚期肝细胞癌人群的一线治疗。到了2025年，该治疗方案又获得了全球最具影响力和国际权威性的肝细胞癌诊疗规范性指南之一《ESMO临床实践诊疗指南：肝细胞癌诊断、治疗、随访》的推荐，同样用于晚期肝癌人群的一线治疗。

本文围绕恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗方案的美国上市申请展开，该申请多次收到FDA完整回复信，虽在生产场地检查等方面遇阻，但恒瑞积极应对。此联合疗法在国内已获多方认可并被相关指南推荐，临床优势显著，不过美国上市延期对全球肝癌患者而言是个遗憾，后续进展值得关注。