本文介绍了复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合多机构，历时五年完成全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF – pNET）多组学全景图谱研究，该成果发表在国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》上。文章详细阐述了研究团队通过多组学分析揭示的肿瘤发病机制、提出的分子分型框架和预后模型，以及基于分型的治疗策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。
在医学研究领域，又迎来了一项重大突破。4月4日，复旦大学附属肿瘤医院对外宣布了一则振奋人心的消息：该院院长虞先濬教授所带领的团队，联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历经整整五年的艰苦努力，成功完成了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF – pNET）多组学全景图谱研究。
这一重要研究成果在国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）上今日得以发表，该期刊影响因子高达48.8分，足以彰显此项研究的含金量与重要性。
研究团队可谓成果斐然，他们不仅绘制出了全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，更具有突破性意义的是，依据这张图谱提出了针对这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型以及靶向 – 免疫治疗新策略。这一系列成果为临床医生开展精准诊疗提供了极为重要的依据，就如同在黑暗中为医生们点亮了一盏明灯。
或许有人会好奇，什么是无功能性胰腺神经内分泌瘤呢？胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，其中约90%为无功能性。这类肿瘤在早期没有明显症状，就像一个“沉默的杀手”，因此也被称作“沉默的肿瘤”。
面对这样一个棘手的难题，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，采取了多组学整合分析的方法。他们整合了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，对108例中国患者样本进行了全面且深入的多维分析。通过这种方式，成功绘制出全景分子图谱，并揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活mTOR通路驱动肿瘤恶性演进的机制。这一发现为深入了解肿瘤的发生发展提供了关键线索。
研究团队并没有止步于此。他们还通过MEN1基因条件性敲除小鼠模型，验证了MEN1缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，进而导致染色体分离至关重要的CENPV蛋白下调。这一发现填补了该领域机制研究的空白，为后续的研究奠定了坚实基础。此外，研究还发现CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增是无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，这些基因有望成为靶向治疗的潜在“靶标”，为开发新的治疗方法提供了方向。
为了解决临床治疗中的困境，研究团队基于海量蛋白质组数据，利用前期研发的ReProMSig平台，借助人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN三个蛋白质，并构建了预后模型。在对345例患者的验证中，该模型显示出显著的区分度：高危组五年生存率为51.4%，而低危组则高达97.8%。更令人惊喜的是，血浆VCAN浓度检测有望替代组织活检实现无创监测，这将大大减轻患者的痛苦。
研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了精准的路线图。
具体来看，C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，这类患者预后最差，迫切需要探索免疫联合疗法；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3亚型由MYC异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态。
研究团队后续的药物研究也证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达 / 活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选，并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证。结果表明，CDK5抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与CDK5抑制剂两药联用在C2亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的mTOR抑制剂可较好抑制C4亚型肿瘤。这些证据充分显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析。研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。
本文介绍了复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合多机构完成的全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱研究。该研究揭示了肿瘤发病机制，提出分子分型框架和预后模型，筛选出潜在治疗靶标，并基于分型确定了不同的治疗策略，为胰腺神经内分泌瘤的精准诊疗提供了理论支撑，有望推动该领域研究的快速发展。
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