本文围绕乙肝这一全球性传染性疾病展开，介绍了乙肝的患者规模、带来的健康挑战，分析了当前乙肝诊治现状和治疗手段的局限，阐述了乙肝治疗的“理想终点”即功能性治愈的定义和意义，还探讨了新药研发的情况以及各方为实现乙肝治愈所做出的努力。
在全球范围内，肝炎是一种危害较大的传染性疾病，目前拥有数量庞大的患者群体。根据世界卫生组织报告显示，全球大约有2.54亿慢性乙肝感染者，每年因乙肝相关疾病导致死亡的人数高达55.5万。虽然乙肝的死亡率并非极高，但每天仍有上千人因乙肝相关疾病离世。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授针对乙肝病毒的诊治现状强调，无论是在全球层面还是中国，病毒性肝炎都构成了重大的健康挑战。结合中国病毒性肝炎的流行程度、诊断水平、治疗进展以及筛查覆盖率等因素来看，要在2030年达成相关目标，我们还需要克服诸多困难。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授
谢青教授指出：“我们在病毒性肝炎的防控工作上还需要付出更多努力，其中涵盖了如何高效地进行筛查、诊断，怎样发现患者并确保他们接受治疗，以及在治疗后如何进行有效的管理。在临床上实现筛查、诊断、治疗和管理的一体化，将对病毒性肝炎的防控起到更大的推动作用。”尽管自1997年拉米夫定等口服核苷类药物上市以来，经过20多年的共同努力，药物不断更新换代，但目前的治疗手段依旧有限。口服抗病毒治疗和长效干扰素等方案虽然能够较好地控制慢性乙型肝炎患者的病情，但要更有效地清除病毒、实现功能性治愈并改善患者预后，现有的治疗手段还远远不够。
从市场情况来看，目前有多类创新药物正在研发当中，包括受体阻断剂、核心蛋白抑制剂、长效干扰素以及小核酸类药物等。其中，小核酸药物里的小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）因其巨大的潜力而备受关注，有望在2026至2027年间成功上市。
乙肝治疗的“理想终点”
HBV（乙型肝炎病毒）主要通过母婴、血液和性接触传播。长期的HBV感染会使疾病逐渐恶化，经历慢性肝炎、肝硬化、肝癌这一俗称的“乙肝三部曲”。
根据第四次全国乙肝血清学调查结果，我国乙肝感染患者人数已经超过7500万，这一数字约占全球感染人数的30%。
在此背景下，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年）》再次强调了世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。与2015年相比，到2030年慢性乙型肝炎（CHB）新发感染率要降低90%，死亡率降低65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%。
对于符合特定条件的患者来说，治疗的“理想终点”就是达到功能性治愈。这能够最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死以及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC（肝细胞癌）和其他并发症的发生，改善患者的生命质量，延长其生存时间。实现这一目标的关键在于促使乙肝病毒基因（HBV DNA）及乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，从而达到长期的免疫学稳定状态。
研究表明，乙肝表面抗原转阴可以大幅降低乙肝患者疾病进展的风险，例如能使肝细胞癌的发生率从7.8%降至0.6%，并降低肝病相关死亡率。
谢青教授介绍，在乙肝治疗领域，依据临床研究和统计数据，患者在开始抗病毒治疗后，生存期能够显著延长，甚至不影响寿命，同时肝硬化和肝癌的风险也会明显降低。然而，临床上仍然面临一个挑战，即许多患者在病毒得到控制后，仍需要长期甚至终身用药。谢青教授表示：“在门诊中，我常常遇到这样的患者，他们长期口服抗病毒药物，肝功能良好，病毒也得到了控制，但还是患上了肝癌。这可能是因为他们具有肝癌相关基因，或者尽管DNA复制已被控制，但仍然发生了肝癌。所以，我们必须对患者进行定期监测。”
从临床角度来看，如何让患者实现真正的功能性治愈呢？不少专家指出，可以清除表面抗原，尽量减少整合的DNA。最终的临床结果是在现有口服抗病毒治疗的基础上更进一步。这成为了临床医生和众多企业共同关注的焦点。正是基于这样的临床需求，功能性治愈的概念被提出，众多企业正在不懈努力，为乙肝患者探索新的治疗途径，目标是从病毒控制到病毒持续监测不到，最终达成功能性治愈。
乙肝的功能性治愈对于乙肝患者来说是一项艰巨的任务。国家疾病预防控制中心（CDC）在2023年发布了新药研发功能性治愈的定义，即经过抗病毒治疗后，在固定疗程内，患者表面抗原持续监测不到，可能伴有表面抗体的出现，DNA始终检测不到，病毒得到控制，肝功能生化指标正常。在条件允许的情况下，通过肝穿刺进行的肝脏组织学检查会显示炎症得到显著改善。
谢青教授说：“停药后24周，也就是停药半年后，仍能保持这种状态，这就是功能性治愈。这也是CDC对新药研发过程中的期望，希望停药后仍能维持这种状态，这就是功能性治愈的定义。”
携手探索“治愈”可能性
当前，核苷类药物和长效干扰素是乙肝治疗常用的抗病毒药物。虽然乙肝的功能性治愈是目前国内外慢性乙肝防治指南公认的理想治疗目标，但能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%。
谢青教授介绍，目前，反义寡核苷酸（ASO）药物已成为备受关注的小分子药物之一，它能够迅速降低甚至清除表面抗原。在功能性数据中，表面抗原的清除被视为一个至关重要的指标。如果存在一种能够针对表面抗原进行清除的靶点，那么这将为更多患者带来功能性治愈的希望。谢青教授感慨道：“我真切地感受到了患者对这些药物的热切期盼。”
该药物属于功能性治愈或小分子药物范畴，其研发目标是针对乙型肝炎病毒生命周期中的多个靶点。经过近三十年的口服抗病毒治疗历程，临床上对于此类新药的需求愈发迫切。
谢青教授表示：“我一直强调乙型肝炎抗病毒治疗的重要性。1997年葛兰素史克公司开创了拉米夫定口服抗病毒治疗的先河，而在功能性治愈方面，小分子药物也有望为未来开创第二个先河。我深深敬佩企业为全球乙型肝炎患者的健康所做出的努力，他们与临床医生携手合作，致力于乙型肝炎的根除，这是大家共同的奋斗目标。”
在临床医学专家看来，要实现更高的治愈率，希望寄托于革命性新药。虽然目前有些新药仍处于概念验证或注册临床研究阶段，但越来越多基于新药展开的联合用药方案研究正在进行中。
GSK副总裁、全球临床研究与早期项目负责人Dickens Theodore聚焦药物研发指出，创新是新研发方向的核心。GSK始终秉持“不解决问题就绝不满足”的理念，他表示：“虽然目前我们在乙肝治疗领域已迈出重要的第一步，但我们清醒地认识到，要真正战胜乙肝病毒，必须开发多种作用机制不同的药物，并通过联合用药方案来实现病毒清除的目标。”
GSK副总裁、全球临床研究与早期项目负责人Dickens Theodore
当前，患者面临着长期治疗的挑战，GSK期望能够实现短期疗程治疗，让患者在治疗后依靠自身免疫系统持续控制病毒。GSK目前正专注于功能性治愈的研究，即患者停药后，血液中的乙肝病毒和乙肝表面抗原持续检测不到，患者无需接受治疗也能维持病毒DNA的控制。这将显著提升患者的生活质量，因为他们的血液检测将不再显示乙肝阳性，也不必每日服药来提醒自己携带乙肝病毒。
Dickens Theodore指出：“我们正致力于推动整个医疗领域迈向一个新时代，在这个新时代，通过短期疗程就能实现谢教授所提及的临床获益：降低肝癌风险和死亡率。这对GSK的研发团队来说是一个巨大的挑战，但我们相信我们已经开始掌握这一方向，并对未来实现这一目标充满信心。”鉴于中国在乙肝领域的重要性，GSK在乙肝药物研发项目早期就将中国纳入全球战略。近年来，中国政府通过一系列创新举措显著提升了国际合作的效率，这使GSK全球能够更早地与中国开展合作。这种深度合作使全球前沿研究能够更快地将重要药物带给中国患者。Dickens Theodore相信，与中国研究者及专家的紧密合作，对加速创新药物研发具有不可替代的战略价值。
本文详细介绍了乙肝的现状、治疗挑战和目标，强调了功能性治愈的重要性以及新药研发的进展。尽管目前乙肝治疗存在诸多困难，但各方正携手合作，通过创新药物研发和联合用药方案的探索，为实现乙肝治愈带来了新的希望，未来有望改善患者的治疗状况和生活质量。
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