恒瑞医药“双艾”疗法二次收到FDA完整回复信，前景几何？，“双艾”疗法冲击美国市场受挫，恒瑞医药能否突出重围？

本文围绕恒瑞医药的“双艾”疗法展开，详细介绍了该疗法二次收到美国FDA完整回复信的情况，包括回复信内容、恒瑞医药的应对措施，还回顾了其首次收到回复信的缘由，以及其他药企类似药品申请FDA批准的不同遭遇。

记者 瞿依贤 在3月21日，恒瑞医药（股票代码：600276.SH）发布一则重要公告。公告显示，恒瑞医药近日收到了来自美国食品药品监督管理局（以下简称为“FDA”）关于“双艾”疗法上市申请的完整回复信。在这封回复信中，FDA指出相关生产场地检查需要恒瑞医药进一步提交答复，不过，FDA并未在信中说明具体的原因。

实际上，完整回复信是FDA的一种监管手段，从某种意义上来说，它相当于一封拒信。当FDA发出完整回复信时，意味着其已经完成了对申请的审查，但现有申请并不满足批准的要求。然而，这并不代表完全拒绝。通常情况下，FDA会在完整回复信里详细阐述可能存在的缺陷和风险，并提出相应的建议方案。如果企业能够在规定的时间内完成更改，那么药物最终获批仍然是有可能的。

值得注意的是，这并非“双艾”疗法第一次收到FDA的完整回复信。

针对二次收到完整回复信这一情况，恒瑞医药作出了回应。相关生产场地在2025年1月再次接受了FDA的检查，FDA核实后发现，2024年完整回复信中涉及的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求。恒瑞医药在规定时间内积极对相关问题进行了回复，并且一直与FDA保持着密切的沟通。

恒瑞医药明确表示，将在确认具体原因后尽快采取措施，并重新提交申请，期望能够获得批准。

此次完整回复信涉及的上市申请，是恒瑞医药的PD – 1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。由于这两款药物的中文商品名称中都带有“艾”字，所以恒瑞医药将其称为“双艾”组合疗法。鉴于肝癌患者群体庞大，且此次申请上市的是一线治疗方案，因此推动“双艾”组合疗法在美国上市成为了恒瑞医药的工作重点。

时间回溯到2023年1月，“双艾”组合疗法的上述适应证在中国获批。同年10月，恒瑞医药把“双艾”组合疗法许可给韩国上市公司HLB的美国子公司Elevar Therapeutics，后者获得了“双艾”组合疗法用于治疗肝癌适应证除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化权利。

2024年5月，恒瑞医药第一次收到该上市申请的完整回复信。FDA在信中表示，由于生产场地检查存在缺陷，以及部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。

HLB董事长在2024年5月其公司的官方社交媒体上透露，他当天收到了FDA的完整回复信。他将FDA的拒绝归因于PD – 1卡瑞利珠单抗的问题，并表示FDA没有提到任何关于阿帕替尼的问题。

根据HLB董事长的描述，去年的第一封完整回复信主要强调了两项内容：一是CMC审查存在缺陷；二是由于旅行限制问题，FDA无法对俄罗斯和乌克兰的临床试验中心进行现场审查，而这些试验是为了验证更多人种的有效性。

这里的CMC是Chemistry Manufacturing&Controls的简称，中文直译为化学成分、生产与控制。在恒瑞医药去年的公告中提到，生产场地检查有缺陷，FDA需要评估其关于缺陷的答复。而在HLB董事长的表述中，FDA不满意恒瑞医药对制造过程中有缺陷的答复，认为恒瑞医药需要解决一些问题。

到了2024年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交“双艾”疗法的上述上市申请，并获得了受理。但令人遗憾的是，不到半年时间，恒瑞医药再次收到了FDA的完整回复信。

经济观察报经过梳理发现，在2022年，君实生物（股票代码：688180.SH/01877.HK）的PD – 1特瑞普利单抗、和黄医药（股票代码：00013.HK）的索凡替尼都收到过FDA的完整回复信，不过严重程度有所不同。

就君实生物的特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的生物制品许可申请而言，FDA当时要求进行一项质控流程变更。君实生物按照要求变更后重新提交了上市申请。后来，这款药物的这项适应证在2023年10月获得了FDA的批准。

而对于和黄医药的索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的上市申请，FDA认为，基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包，尚不足以支持药品在美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。但重新开展临床试验不仅周期长，而且成本高，因此索凡替尼闯关FDA之路被搁置。

恒瑞医药“双艾”疗法二次收到FDA完整回复信的情况，包括回复信相关内容、恒瑞医药的应对举措，还回顾了首次收信原因。同时列举了君实生物和和黄医药类似药品申请FDA批准的不同结果。“双艾”疗法美国上市之路波折不断，恒瑞医药需解决FDA提出的问题，重新提交申请以争取获批。