核酸适配体在癌症治疗和药物开发等领域的应用前景，重点阐述了香港城市大学郭骏杰教授课题组针对L – RNA适配体筛选的创新解决方案及相关研究成果，包括新筛选平台的优势、筛选出的适配体效果，还探讨了核酸适配体的特点、应用范围及未来研究方向。
在癌症治疗和药物开发等前沿领域，核酸适配体作为一类极具潜力的靶向药物分子，正逐渐崭露头角，展现出极为广阔的应用前景。
其中，L – RNA适体作为一种非天然核酸适配体，具有卓越的生物稳定性。它能够有效抵抗核酸酶的降解，这一特性使得L – RNA适体在生物体内能够保持较长时间的活性。目前，已经有基于L – RNA的核酸适配体成功进入临床阶段，这无疑为其进一步的应用奠定了坚实的基础。
L – RNA适配体具备独特的作用机制，它可以通过精准的结构识别，特异性地靶向病理性核酸分子。例如，疾病标志物G – 四链体（G4，G – quadruplexes）就能够被L – RNA适配体准确识别。当L – RNA适配体结合细胞内的靶标G4后，还能进一步调控其功能，从而达到治疗疾病的效果。鉴于此，L – RNA适配体可被视为一种极具前景的新型核酸靶向工具。
然而，传统筛选这类分子的方法存在诸多弊端。整个筛选过程不仅繁琐复杂，而且失败率较高，这无疑给相关研究带来了巨大的挑战。因此，科学家们一直致力于寻找更为高效的解决方案。
为了提升针对G4靶标的L – RNA适配体的筛选效率，香港城市大学郭骏杰教授课题组提出了一项创新的解决方案。他们为L – RNA适配体提前设计了一种呈折叠状的茎环结构，这种结构能够显著提高L – RNA适配体与G – 四链体的结合效率。基于此设计理念，他们还开发了一个高效筛选平台——G4 – SLSELEX – Seq。
该平台引入了预设的茎环结构库与负向筛选技术，这一创新举措大幅提高了筛选效率。它能够在短短三轮筛选中，从众多候选分子中精准地筛选出与G4结合的最佳适配体，极大地缩短了筛选周期，提高了筛选的成功率。
图丨姬丹阳（左）与郭骏杰（来源：姬丹阳）
研究团队以EB病毒（传染性单核细胞增多症的病原体）为模型进行实验，成功筛选出适配体L – Apt1 – 12。该分子能够精准靶向EB病毒致癌蛋白mRNA上的G4结构，阻断其翻译过程。在纳摩尔浓度下，L – Apt1 – 12即可选择性抑制EB病毒阳性癌细胞的增殖，并且对正常细胞没有毒性，这为EB病毒相关癌症的治疗提供了新的思路。
此外，G4 – SLSELEX – Seq平台还展现出了良好的通用性。研究人员利用该平台成功筛选出针对阿尔茨海默病相关蛋白和丙型肝炎病毒的L – RNA分子，同样仅用三轮筛选就获得了高亲和力的适配体。
这项研究为科学家们提供了一个强大且通用的平台，有助于他们快速找到针对不同疾病的新型分子工具。审稿人对该研究给予了高度评价，认为“这项工作的结论非常有趣，在G – 四链体和核酸适配体领域具有重大的应用潜力”。
日前，相关论文以《用于发现靶向RNA G – 四链体的L – RNA核酸适配体的预定义茎环结构库》（Pre – Defined Stem – Loop Structure Library for the Discovery of LRNA Aptamers that Target RNA G – Quadruplexes）为题发表。香港城市大学姬丹阳博士（现苏州大学副教授）是第一作者，郭骏杰教授担任通讯作者。
图丨相关论文（来源：Angewandte Chemie International Edition）
在该研究中，研究人员仅用三轮筛选就找到了一种针对EB病毒关键蛋白的L – RNA分子L – Apt1 – 12。该分子不仅保留了预设的茎环结构，还形成了一个独特的“G – 三联体”（G – triplex）结构，这使得它能够高效且特异性地结合G4。
实验结果显示，L – Apt1 – 12可以显著降低EB病毒阳性癌细胞中病毒蛋白的水平。并且，它只对携带EB病毒的癌细胞具有杀伤作用，而对正常细胞的影响极小。这表明，L – Apt1 – 12有望成为治疗EB病毒相关癌症的有效手段。
姬丹阳指出，“与传统的天然核酸适配体（通常为D构型）相比，我们采用的L构型核酸适配体是天然分子的镜像型，具有更高的稳定性，这显著增强了其在临床应用中的潜力。”
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
这项工作是该课题组在开发针对G4靶标的核酸适配体系列研究中的重要进展。在第一代方法中，筛选过程耗时、费力且效率低下。第二代方法引入了高通量测序技术，虽然在一定程度上提高了筛选效率，但仍然是一种通用方法。而本次研究中提出的第三代创新方法是专门为G4靶标设计的，展示了技术的逐步改进，能够更有效地针对G4这样的特定RNA结构。
姬丹阳表示：“这一进展不仅体现了在方法学上的进步，也反映了对G4作为治疗靶点的深入理解。通过这三代方法的发展，我们显著提高了筛选核酸适配体的效率和成功率，为未来的研究和临床应用奠定了基础。”
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
核酸适配体具有高度特异性这一显著优势。传统化疗药物在杀死癌细胞的同时，往往也会损害正常细胞，从而导致脱发等副作用。而核酸适配体能够精确靶向病变细胞或特定分子，不会对其他细胞产生影响，从而实现更精准的靶向治疗，有望减少副作用并提高治疗效果。因此，这种特异性使得核酸适配体成为一种极具前景的精准医疗工具。
核酸适配体的应用范围十分广泛，不仅限于癌症和病毒感染。理论上，只要疾病与基因或蛋白表达有关，核酸适配体就可用于其治疗。姬丹阳表示，“通过开发专门靶向致病蛋白、DNA或RNA的核酸适配体，可以实现调控基因表达或蛋白功能的治疗效果。”
从目前的科研进展来看，已经有课题组开发针对新冠病毒等RNA病毒的核酸适配体，通过靶向病毒基因组的特定RNA序列来抑制病毒复制，为抗病毒治疗提供了新的策略。
该团队计划通过进一步的优化，将核酸适配体推向临床应用。虽然L构型的核酸适配体已经解决了传统核酸适配体在体内稳定性方面的问题，但仍需面对其他挑战。例如，核酸适配体在体外和体内的环境差异，可能会影响其结构的折叠和功能的发挥。因此，需要继续优化核酸适配体，以确保它们具有强大的结合力和高度的特异性，这对于临床应用至关重要。
目前，这项技术研究主要集中在体外实验和细胞层面。姬丹阳已入职苏州大学医学部放射医学与防护学院任青年特聘教授，她将继续沿着之前的研究方向，专注于功能性核酸适配体和核酸药物的研发。接下来，她计划将研究扩展到活体实验，并会结合放射医学和纳米技术等其他手段，来实现核酸适配体在动物模型中的有效递送。这将是实现核酸适配体从实验室到临床应用的关键步骤。
本文围绕核酸适配体展开，介绍了L – RNA适体的特点和作用机制，重点阐述了香港城市大学课题组创新的筛选平台G4 – SLSELEX – Seq及其筛选成果，还探讨了核酸适配体的优势、应用范围和面临的挑战。研究团队不断改进筛选方法，提高了效率和成功率，为未来研究和临床应用奠定基础。后续研究将向活体实验拓展，有望推动核酸适配体实现从实验室到临床的应用转化。
原创文章，作者：Edward，如若转载，请注明出处：https://www.yanghehb.com/3648.html
